Применение экзогенного NO и воздушной плазмы в лечении трофических язв сосудистой этиологии

    Клинические исследования показали высокую эффективность NO-терапии при лечении следующих широко распространенных заболеваний периферических сосудов: 1) хроническая венозная недостаточность нижних конечностей (ХВННК), осложненная образованием трофических дефектов (так называемые «венозные» трофические язвы); 2) хроническая критическая ишемия нижних конечностей (ХКИНК) на фоне хронических окклюзионных заболеваний артерий нижних конечностей.
    По многочисленным данным разных авторов у 15-19,5% взрослого населения встречается варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей, причем у 50% этих больных развиваются трофические расстройства кожи голеней в виде гиперпигментации, паратрофической экземы и паратрофической склеродермии, трофических язв. Хирургические вмешательства (удаление варикозно измененных подкожных вен и перевязка коммуникантных вен) связаны с высоким риском нагноения операционных ран. Больным с сопутствующим тромбозом глубоких вен и с отечной формой посттробофлебитического синдрома оперативное вмешательство по поводу варикозного расширения подкожных вен противопоказано. Из всего вышесказанного очевидна актуальность проблемы консервативного лечения трофических расстройств кожи на фоне ХВННК. Не менее актуальной является и проблема лечения трофических язв на фоне ХКИНК, которая по данным ВОЗ встречается у 2% населения старше 60 лет. Среди пациентов с ХКИНК трофические дефекты мягких тканей встречаются у 20-22%, однако на фоне сопутствующего сахарного диабета частота появления трофических дефектов составляет не менее 45%.
    На кафедре факультетской хирургии 2-го лечебного факультета ММА им.И.М.Сеченова на базе ГКБ №61 клиническое исследование проведено у 119 больных с венозными трофическими язвами голени в возрасте от 41 до 82 лет. На основании клинического и ультразвукового допплерографического исследования выявлено, что у 46 больных (39%) имелась трофическая язва на фоне первичного варикозного расширения вен нижних конечностей, у 73 (61%) – на фоне посттромботической болезни. Площадь трофических язв – от 6 до 150 см2.
    Консервативное лечение было либо этапом предоперационной подготовки, либо основным вариантом лечения у больных, которым оперативное лечение было противопоказанным. Для суждения об эффективности консервативного этапа лечения использованы клинические и планиметрические показатели течения процесса санации и эпителизации язвы, бактериологическое исследование отделяемого из язвы, цитологическое изучение экссудата, патогистологическое исследование биоптатов из краев трофической язвы, показатели микроциркуляции (по данным лазерной допплеровской флоуметрии - ЛДФ) и транскутанного напряжения кислорода (ТНК), сроки готовности пациента к оперативному лечению и флебосклерозированию.
    Основную группу наблюдений (NO-терапия) составили 82 больных, распределенных в две подгруппы: в I основной подгруппе (54 пациента) трофические язвы обрабатывали ВПП в режиме NO-терапии; во II основной подгруппе (28 пациентов) до начала NO-терапии язвенную поверхность обрабатывали ВПП в режиме коагуляции до испарения некротического детрита и образования коагуляционного струпа. Далее в течение 15 дней поверхность струпа обрабатывали в режиме NO-терапии. В группу сравнения (протеолитические и антимикробные препараты – в фазе экссудации и некроза и стимуляторы – в фазе регенерации и эпителизации) вошли 37 больных.
    Для обоснования времени воздействия NO-содержащего газового потока (NO-СГП) на единицу площади язвы использованы результаты обработки трофической язвы площадью 12 см2 при концентрации NO в зоне контакта 500 ppm. Через каждую минуту воздействия снимали показания изменений микроциркуляции методом ЛДФ. В результате проведенного исследования было установлено, что длительность воздействия на одну зону площадью 2 см2 должна составлять 8 – 10 сек, а общее время воздействия – соответственно площади язвенного дефекта.
    Количество сеансов терапии оксидом азота определяется появлением ярких грануляций и выраженной краевой эпителизации.


Оптимальное время воздействия оксидом азота в зависимости от площади трофических язв

Площадь язвы, см2 6-30 35-55 56-80 81-105 106-130 131-155
Время Обработки, мин 0,5-2,0 2,0-3,5 3,5-5,0 5,0-6,5 6,5-8, 8,0-9,5

    Планиметрическое наблюдение за динамикой уменьшения площади трофических язв показало, что в группе сравнения площадь язвы уменьшалась в среднем на 0,7% в сутки, а в основной группе на 1,7 % в сутки. Сравнительная оценка клинических показателей заживления трофических язв в разных группах представлена в следующей таблице.


Сравнительная оценка динамики течения раневого процесса в трофических язвах

Критерии оценки Группа сравнения,
N=37
Основная группа
I подгруппа, N=54 II подгруппа, N=28
Очищение от патологического экссудата, сутки 12,3±3,5 8,3±3,0 -
Регресс явлений перифокального воспаления, сутки 11,5±2,1 8,4±2,2 5,5±1,8
Появление грануляций, сутки 15,1±3,6 7,6±2,5 7,2±2,8
Появление эпителизации, сутки 16,7±2,9 8,3±1,9 8,2±2,3
Уменьшение площади язв, % за одни сутки 0,7 1,6 1,7
Аллергический дерматит, % 29,7 22,2 25
Повторное нагноение, % 0 0 0

    Через 2,5 месяца полное заживление трофических язв в группе сравнения отмечено у 43% больных (исходная площадь язв не более 30 см2), в I подгруппе основной группы – у 92% больных, во II подгруппе основной группы – у 85% больных, причем исходная площадь трофических язв у пациентов этих подгрупп превышала 50 см2 (рис. 1).

Сравнительная оценка динамики заживления трофических язв

Группа больных Площадь (S) трофических язв, см2 Полное заживление трофических язв, %
21 сутки 76 сутки
Группа сравнения, N=37 S<50; 0 43,2
Основная группа
- I подгруппа, N=54
S>50 22,2 92
Основная группа
- II подгруппа, N=28
S>50 21,4 85,7

    Бактериологическое исследование раневого отделяемого из трофических язв до начала лечения выявило полимикробный характер флоры, представленный микробными ассоциациями с очень слабой чувствительностью к антибиотикам широкого спектра действия. Качественный и количественный анализ бактериальной флоры, выделенной из трофических язв, показал, что в основной группе на фоне NO-терапии, особенно в сочетании с предварительной коагуляцией язвенной поверхности, снижается степень бактериальной обсемененности и уже к 7-14 суткам она становится ниже критического уровня, необходимого для поддержания инфекционного процесса в ране. В контрольной группе аналогичное снижение отмечается не ранее 21 суток от начала лечения (рис. 2).
    Выполненное методом ЛДФ исследование микроциркуляции в тканях трофических язв до начала лечения выявило у всех больных выраженные нарушения ее по гиперемическому типу, сопровождающиеся паретическим расширением микрососудов, стазом крови, нарушением венозного оттока и механизмов модуляции тканевого кровотока (миогенного, нейрогенного и дыхательного), изменения кровяного давления и его регуляции, значительное снижение вазомоторной активности сосудов. Одновременное исследование транскутанного напряжения кислорода на краях язвы до начала лечения выявило у всех пациентов значительное снижение этого показателя. Расстройства микроциркуляции, обусловленные внутрисосудистыми и внесосудистыми изменениями, послужили причиной местной циркуляторной гипоксии до начала лечения.
    После курса NO-терапии наблюдалась нормализация патологически измененных амплитудно-частотных характеристик микроциркуляции и активизация регуляторных механизмов. На 14-18 сутки средний показатель микроциркуляции (ПМ), величина среднего квадратичного отклонения (СКО), коэффициента вариации (KV) и индекса флаксмоций микроциркуляции (ИФМ) приближались по значению к показателям симметричных участков здоровой голени. В группе сравнения нарушения микроциркуляции сохранялись.


Динамика среднего показателя микроциркуляции (ПМ) ЛДФ-грамм в процессе лечения

Группы пациентов Показатель нормы До
лечения
3
сутки
7
сутки
14
сутки
21
сутки
Группа сравнения 5,33±0,64 25,9±1,5 25,1±0,8 23,6±1,3 19,7±1,1 15,8±1,3
Основная группа
- I подгруппа
5,33±0,64 25,9±1,5 20,3±0,9 21,9±1,4 14,7±1,2 6,14±1,1
Основная группа
- II подгруппа
5,33±0,64 25,9±1,5 21,1±1,2 22,3±1,1 11,9±1,3 5,54±0,9

    На фоне лечения нормализация уровня транскутанного напряжения кислорода (ТсрО2) в основной группе, особенно во II подгруппе, проходила более интенсивно, чем в группе сравнения (рис. 3).
    Гистологическое и гистохимическое исследование биоптатов из краев язвы показало, что до начала лечения ткань характеризовалась наличием выраженных расстройств микроциркуляции (стаз, сладж и микротромбоз), отека, плазматического пропитывания и лимфостаза, подавлением фагоцитоза, слабостью макрофагальных реакций, хронической воспалительной инфильтрацией, васкулитом и гнойно-некротическими наложениями на язвенную поверхность (рис. 4). Слабая пролиферативная потенция и дистрофия фибробластов препятствовала созреванию грануляционной ткани, которая в условиях хронического воспаления приобретала черты неполноценной персистирующей грануляционной ткани с особой ячеистой структурой и склонностью к вторичным некрозам и гиперергическим реакциям, торможению эпителизации.
    В I подгруппе основной группы при NO-терапии уже к 7 суткам, в отличие от группы сравнения, происходила нормализация микроциркуляторных нарушений, уменьшались и исчезали стаз крови, сладж эритроцитов, микротромбоз, повышенная проницаемость сосудов. Интенсивно происходило очищение язвенной поверхности от некротического детрита, разрушенных лейкоцитов и бактериальных колоний. Стимуляция раневого процесса реализовалась в значительной степени благодаря активации макрофагальной реакции и усилению роста фибробластов. Активная пролиферация и дифференцирование последних с 7 суток от начала лечения стимулировалась прямой доставкой экзогенного оксида азота. Пролиферация фибробластов происходила одновременно с ангиогенезом, что создавало условия для роста грануляционной ткани (рис. 5). Усиливалась биосинтетическая активность фибробластов, что подтверждалось гистохимическими реакциями, увеличивался синтез гликозаминогликанов и коллагена, фибриллогенез и фиброгенез коллагеновых волокон, созревание грануляционной ткани и последующая регенерация эпителия синхронно с очищением поверхности язвы и фиброзной трансформацией ткани. Полноценная грануляционная ткань с вертикальными сосудами уже к 14 суткам заполняла язвенный дефект, вытесняя патологическую грануляционную ткань и фибрознорубцовую ткань «старых» язв за счет продукции коллагеназ макрофагами и фибробластами. К 21 суткам на краях больших язв и на бoльшей части площади малых язв происходила фиброзная трансформация грануляционной ткани и регенерация эпидермиса (рис. 6).
    Во II подгруппе при NO-терапии после предварительной коагуляции язвенной поверхности высокотемпературным воздушно-плазменным потоком стимуляция процесса раневого заживления происходила еще более интенсивно. Под тонким струпом благодаря разрушению некротических масс и стерилизации язвенной поверхности быстрее купировались воспалительные процессы, а благодаря терапии оксидом азота уменьшались признаки нарушения микроциркуляции. Пролиферация фибробластов и ангиогенез уже к 7 суткам вели к формированию грануляционной ткани с вертикальными сосудами, которая созревала к 14 и фиброзировалась к 21 суткам. Ускорялась краевая эпителизация и в большинстве случаев к 21 суткам язы закрывались.
    Клинические исследования эффективности NO-терапии трофических язв голени венозного и артериального генеза было проведено также в Отделе хирургии сосудов и ангиосексологии НИЦ ММА им.И.М.Сеченова на базе ГКБ №7. NO-терапия использована при лечении «венозных» язв у 154 пациентов в возрасте от 46 до 62 лет. У всех больных имела место ХВННК, осложнившаяся образованием трофических язв, из них у 15 была отечная форма посттромбофлебетического синдрома (ПТФС) со снижением проходимости по глубо-ким венам. Длительность существования трофических язв до момента госпитализации колебалась от 1 до 36 месяцев. Размер язв составлял от 2 до 7 см в диаметре. При дуплексном сканировании вен оценивалась проходимость глубоких вен, наличие или отсутствие недостаточности клапанного аппарата глубоких и коммуникантных вен нижних конечностей.
    Пациентам основной группы проводилась NO-терапия с использованием аппарата «ПЛАЗОН». Лечение состояло в ежедневной обработке области язвы NO-CГП в течение 2-х минут. При наличии на язве сухого струпа его удаляли механическим путем. По окончании процедуры на язву накладывали сухую стерильную повязку. Длительность курса NO-терапии составила в среднем 15 суток.
    Для объективизации исследования была сформирована группа сравнения из 54 больных с аналогичными трофическими язвами, которые получали обычное лечение (повязки с антисептиками и стимуляторами тканевого роста, физиотерапия, эластическая компрессия и т.п.). Общее состояние пациентов, давность основного заболевания, а также тяжесть трофических дефектов были схожими. Критериями оценки эффективности воздействия экзогенного NO являлись: динамика воспалительного процесса, формирование грануляционной ткани и эпителизация трофических дефектов.
    До начала лечения у 79,5% больных грануляции в трофических дефектах отсутствовали или были очень вялыми. У подавляющего числа пациентов (85,5%) в трофических язвах отмечено наличие фибринозно-некротических наложений. У 81,8% пациентов на фоне NO-терапии произошло полное заживление трофических дефектов, у 13,6% больных – их уменьшение и регресс периульцерального дерматита, у 4,5% больных трофические дефекты оказались резистентными к NO-терапии. При этом в 100% случаев отмечено очищение поверхности язвенных дефектов от фибринозно-некротического детрита. При контрольных бактериологических посевах из язв на 5-7 сутки после начала NO- терапии у 93,2% больных было отмечено отсутствие роста микрофлоры. Время очищения и заживления трофических дефектов в основной группе было достоверно ниже, чем в группе сравнения – 15,2±3,0 дня в основной группе и 21,6±2,0 в группе сравнения. Сроки наблюдения за больными, перенесшими NO-терапию, составили от 1 месяца госпитального периода до года.
    Каких-либо побочных эффектов от применения новой методики в отдаленном периоде (до года) отмечено не было.
    Параллельно с этими исследованиями проводилось изучение эффективности NO-терапии трофических язв при хронической критической ишемии нижних конечностей (ХКИНК) на фоне хронических окклюзионных заболеваний артерий («артериальные» язвы).
    Основную группу наблюдений составили 68 больных в возрасте от 56 до 72 лет, страдающих ХКИНК, осложнившейся образованием трофических язв с преимущественной локализацией на стопе. В 39,3% сосудистая патология сочеталась с некомпенсированным сахарным диабетом. Срок хронического окклюзионного заболевания артерий составил от 1 года до 8 лет, срок ХКИНК – от 2-х недель до 2,5 месяцев. Срок появления трофических язв на коже голени до момента госпитализации колебался от 1 до 2 месяцев. Размер язв составлял от 1 до 5 см в диаметре. При дуплексном сканировании артерий оценивали их проходимость, протяженность окклюзионно-стенотического поражения артериального русла.
    Методика проведения NO-терапии аналогична описанной выше. Продолжительность применения – 15-25 суток. Клинический эффект оценивался в конце курса терапии.
    У 35,7% пациентов на фоне NO терапии произошло полное заживление трофических дефектов, у 33,6% – их уменьшение, но окончательного заживления не наступило. У остальных больных, как правило с сопутствующим тяжелым сахарным диабетом, трофические дефекты оказались резистентными к NO-терапии.
    Таким образом, NO-терапия трофических язв как у больных с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей, так и с окклюзионными заболеваниями артерий дает выраженный эффект в подавляющем большинстве случаев: (более 80% «венозных» и более 65% «артериальных» язв), значительно (вдвое) ускоряя их заживление и приближая сроки выполнения оперативного вмешательства. Предварительная коагуляция язвенной поверхности воздушной плазмой с последующей NO-терапией еще более улучшает результаты лечения, позволяя уже с 3 суток выполнить флебэктомию или флебосклерозирование.